Sintesis Mitomycin

Pada pertemuan sebelumnya telah dibahas sedikit mengenai total sintesis dari Tropinone. Tropinone adalah alkaloid yang sangat tenar disintesis oleh Robert Robinson pada tahun 1917 sebagai sintesis prekursor dari atropine yang merupakan barang langka selama perang dunia I. Mungkin percobaan pertama dari total sintesis yang sangat mencolok ini adalah alkaloid (±)-tropinone. Pada sintesis yang elegan ini atau yang disebut biomimetik adalah karena kesamaannya dengan sintesis alami dari tropinone─Robinson memanfaatkan sequence tandem pada molekul dari succindialdehyde, methylamine, dan juga acetone dicarboxylicacid (ordicarboxylate) yang direaksikan bersama untuk menghasilkan zat dengan prosedur yang sederhana. Dua reaksi Mannich secara berturut-turut dilibatkan dalam sintesis ini, pertama pada intermolekul kemudian yang kedua pada intramolekul. Di satu sisi, total sintesis dari (±)-tropinone oleh Robinson sedikit lebih maju dari sisi waktu dan kecantikan sintesis serta logikanya. Dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan sebuah estetika ke dalam total sintesis, dan seni tentunya menjadi bagian dari hasil kerja keras. Berikut adalah reaksinya:

Selanjutnya akan dipelajari mengenai sintesis dari mitomycin. Mitomycin adalah obat yang biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung/kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut:

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya:

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami. Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

Tahap 1: TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2: mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3: Tahap ini melalui 3 step: menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Tahap 4: Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5: Tahap ini melalui 2 step: terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya:

Tahap 6:  

Tahap 7: Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8: BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9: Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10: Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO^3- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

Tahap 1: terjadi reaksi substitusi – OMe

Tahap 2: CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap 4 dan 5: mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Sumber:

http://enggartiyaspangestu.blogspot.co.id/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo_24.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

https://hellosehat.com/obat/mitomycin/

Nicolau, K. C., D. Vourlomis, N. Winssinger, dan P. S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis. USA: The Scripps Research Institut.