Total Sintesis Eusiderin

Pada materi selanjutnya telah dibahas mengenai total sintesis dari Reserpine. Selanjutnya akan dibahas mengenai total sintesis dari Eusiderin. Eusiderin adalah senyawa netral C₂₂H₂₆O₆ yang terjadi di kayu Eusideroxylon zwageri. Senyawa ini berisi gugus C-metil, alil, dan empat metoksil, dan produk degradasi yang dapat dikenali adalah turunan pyrogallol. Dalam kondisi dimetilasi senyawa dihydro memberikan 5-n-propylpyrogallol yang menunjukkan bahwa eusiderin timbul dari kopling oksidatif melalui oksigen dua fenol C6-C3 dari jenis yang terkait dengan sintesis lignin. Seperti yang dijelaskan oleh skema 1, Pyrogallol mudah diubah menjadi trimetil Pyrogallol (2). Perlakuan 2 dengan ZnCl₂ dan asam propionat memberikan 2,6- Dimetoksi fenol (3) pada hasil 81 %. 7 Senyawa 4, tersedia di hasil kuantitatif  belakang dengan reaksi 3 dengan alil bromida, diajukan Ke Claisen Rearrangement dalam tabung tertutup untuk memberi (5) hasil > 99%. Senyawa 5 diolah dengan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa (6) pada Hasil 88%. Sintesis unit lainnya (9) juga dimulai dari pyrogallol, yaitu Selektif dilindungi oleh (CH3)2SO₄ di bawah perlindungan Na₂B₄O₇10H₂O untuk menghasilkan senyawa (7), yang diubah menjadi senyawa (8) dan (9) dalam hasil tinggi dengan prosedur yang sama dengan yang digunakan untuk 5. Senyawa 6 dan 9 diubah menjadi (±) - Eusiderin K sebagai campuran Dari isomer (cis dan trans 1: 7 dengan 1HMR) 8 dengan oksida perak sebagai pengoksidasi reagen. Kemudian (±)-Eusiderin K dilindungi oleh CH₃I dalam kondisi dasar mampu trans-(±)-Eusiderin J. Dalam reaksi ini, isomer cis diubah menjadi isomer trans secara eksklusif dalam kondisi dasar.

Sumber: https://www.researchgate.net/publication/250858554_922_The_chemistry_of_extractives_from_hardwoods_Part_XXIX_Eusiderin_a_possible_by-product_of_lignin_synthesis_in_Eusideroxylon_zwageri

Xiaobi Jing,  Wenxin  Gu,  Pingyan  Bie, Xinfeng Ren, and XinfuPan. 2001. TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J. Department of Chemistry,  National Laboratory  of Applied Organic Chemistry, Lanzhou University, Lanzhou

Total Sintesis Reserpine

Pada pertemuan sebelumnya telah dipelajari mengenai total sintesis dari nakiterpiosin. Selanjutnya yang akan dibahas pada bahasan kali ini adalah total sintesis dari reserpine. Reserpin adalah alkaloid indol yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', dimana tanaman ini populer dalam pengobatan tradisional India dan digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Selain itu, reserpine juga obat yang digunakan dengan atau tanpa obat lain untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi). Ia bekerja dengan mengurangi zat-zat tertentu dalam tubuh (seperti norepinefrin). Sehingga, membuat pembuluh darah rileks dan darah bisa mengalir lebih mudah serta memperlambat denyut jantung. Efek ini lah yang akan membantu untuk menurunkan tekanan darah. Berikut adalah struktur dari reserpine:

Tantangan dari sintesis reserpine ini adalah penempatan dari sistem cincin D/E dari nukleus pentasiklik. Strategi sintetis ini mengharuskan pembuatan turunan hydroisoquinoline fungsional yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D / E.

Persiapan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena metodologi yang dikembangkan sebelumnya menampilkan Reaksi Diels-Alder intramolekuler dengan menggunakan aza-trienes

Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300°C dalam wadah tertutup

Berikut adalah langkah-langkah yang lebih lengkap dari total sintesis reserpine:

Sintesis Novel (±) -Reserpine dilakukan dalam 15 langkah yang menggunakan sikloadisi Diels-Alder intramolekuler untuk membentuk hydroisoquinoline.

Sumber:

https://hellosehat.com/obat/reserpine/

http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

Stephen F. Martin, Slawomir Grzejszczak, Heinrich Rueger, and Sidney A. Williamson. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4072-4074

Total Synthesis of Natural Product

Pada pertemuan sebelumnya telah disinggung sedikit mengenai total sintesis dari senyawa bahan alam. Pada bahasan kali ini, yang akan dibahas adalah total sintesis dari mentol. Mentol adalah senyawa kimia yang berasal dari alam dan merupakan senyawa yang termasuk dalam kelompok terpenoid. Senyawa mentol termasuk dalam golongan turunan dari monoterpen siklik. Senyawa kimia dalam golongan ini memiliki ciri yaitu mengandung dua ikatan rangkap dan satu lingkaran. Contoh senyawa pada golongan ini selain mentol adalah menton, terpinol, terpienol. Mentol terdapat dalam minyak pepermin dan disintesis dengan metode hidrogenasi timol. Kristal padatan berbentuk granula mentol akan mencair pada suhu 45°C. Sifat mentol adalah sedikit larut dalam air, namun senyawa ini mudah larut dalam alkohol, kloroform, dan eter. Mentol memiliki sifat sebagai antiseptik yang dapat menghambat kuman dan analgetik. Mentol juga biasanya digunakan pada obat selesma. Senyawa mentol juga diklasifikasikan sebagai senyawa yang dapat menimbulkan iritasi dengan sensasi rasa dingin pada konsentrasi 1,25% hingga 16%.

Menthol merupakan salah satu senyawa monoterpen yang ada pada tanaman Mentha piperita L. Menthol dan minyak menthol didapat dari penyulingan hasil terna (batang, daun dan bunga) tanaman M. piperita. Senyawa ini terbentuk dari Geranil pirofosfat (VICKERY dan VICKERY, 1981) yang merupakan precursor dari terpen. Geranil pirofosfat akan menjadi senyawa monoterpen seperti terpinolen, piperitenon, pulegon yang selanjutnya menjadi menthon, isomenthon dan menthol (TYLER et al., 1988). Pulegon selain terbentuk melalui isopulegol dapat juga melalui piperitenol dan α-terpineol. Menurut PAUL (1950) pulegon terbentuk melalui pembentukan senyawa isopulegol, sedangkan GEISSMAN dan GROUT (1969) melalui piperitenol.  REITSEMA (1958) menguraikan bahwa menthon dapat terbentuk dari piperiton, sedangkan GEISSMAN dan GROUT (1969) menguraikan bahwa piperitenon terbentuk melalui piperitenol. Uraian biosintesis menthol dapat dilihat Gambar 1. Berdasarkan permasalahan dan hasil penelitian di atas menunjukkan bahwa perbedaan periode pencahayaan berpeluang terhadap perubahan komponen minyak tanaman M. piperita L.

Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Rosman (2007), hasil penelitian menunjukkan bahwa periode pencahayaan dapat mengubah lintasan menthol yang selanjutnya mengubah berbagai  komponen  minyak dan mutu menthol. Penambahan cahaya 4 jam dan pemutusan periode gelap 1 jam dapat meningkatkan kadar menthol dan menekan kadar menthofuran, melalui penghambatan pembentukan senyawa menthofuran dengan mereduksi pulegon menjadi menthol, sehingga menthol menjadi meningkat. Penambahan cahaya 4 jam mulai umur 30 hari setelah tanam menghasilkan minyak dengan kadar menthol paling tinggi yaitu 54,89% dan menthofuran paling rendah yaitu 7,83%.

Perusahaan Takasago mengembangkan proses komersial yang sangat praktis dan layak secara ekonomi untuk produksi (-) mentol berdasarkan sintesis biomimetik asimetris katalitik. Sintesis ini dimulai dengan thermal cracking dari b-pinene, yang membentuk Myrcene. Perlakuan dari myrcene dengan dietilamina dan jumlah katalitik butilithium yang diberikan dietil geranylamina. Amina mengalami isomerisasi asimetris yang sangat efisien dengan katalis binematil rhodium untuk menghasilkan enamina dengan TON> 400.000, hasil kuantitatifnya 98% ee. Pembelahan enamina diperoleh dengan asam sulfat encer. Sitronelal yang diperoleh diperlakukan dengan zinc bromida yang memberikan isopulegone. Hidrogenasi 185 dengan adanya katalis nikel yang diberikan adalah (-) – mentol.

Selain senyawa alam menthol yang telah dijelaskan, senyawa bahan lain yang dapat dijadikan sebagai contoh adalah nakiterpiosin. Senyawa nakiterpiosin ini merupakan senyawa golongan steroid yang mana akan bersaing dengan cyclopamine dan mencegah kecacatan pada domba. Adapun strategi sintetis ini melibatkan konstruksi konvergen cincin cyclopentanone pusat dengan reaksi kopling karbonil dan reaksi siklisasi foto-Nazarov. Komponen penggandengan elektrofilik (51) disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekuler dan komponen penggandengan nukleofilik 52 oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous [35]. Struktur nakiterpiosin pada awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan eksperimen NMR [9]. Bingung dengan inkonsistensi stereokimia C-20 dari 49 dengan cyclopamine (3) dan veratramine (4), pertama-tama dimulai menyelidiki stereokimia nakiterpiosin relatif. Studi model inimenunjukkan adanya kekeliruan potensial dari pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25 [32]. Selanjutnya dianggap biogenesis atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi stereokimia C-6 dan C-20. Kami membayangkan bahwa atom klorin C-21 nakiterpiosin dapat dikenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin C-6 oleh bromoetheri fi kasi (seperti ditunjukkan pada 50) untuk menghasilkan penyimpanan konfigurasi C-20 dan anti C-5, 6 stereokimia bromohidrin. Secara keseluruhan, pertimbangan ini mendorong kami untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang kemudian dikonfirmasikan melalui sintesis total 49 dan 1.

Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan suksinat anhidrida. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Pengurangan Noyori dengan modifikasi Xiao kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, memberikan 54. Reaksi Grignard kemudian memberi enone (55). Reaksi Diels-Alder intramolekul selanjutnya dilanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik untuk memberikan produk ekso secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 sterik yang padat kemudian diaktifkan dengan kelompok aril sulfonat yang tidak biasa dan memiliki elektron 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum dilakukan pengenalan atom bromin (57). Penghapusan kelompok acetonide diikuti oleh pembelahan diol menghasilkan bis-hemiacetal. Pengurangan selektif dari kelompok hemiacetal yang kurang tersentuh memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa terlindungi, dan keton diubah menjadi enol tri flam, sehingga menyimpulkan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis komponen penggandengan nukleofilik (52) dimulai dengan pengurangan 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic acid, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons dari aldehida yang sesuai, dan pengurangan 1,2 enoate yang dihasilkan mampu  59 (Skema 2.5). Epoxidation Sharpless digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberikan epoksida 60 dengan 92%.

Setelah perlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe pinasol menggunakan Yamamoto Katalis diikuti oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous yang diberikan 61 tanpa erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomer. Dengan kerangka karbon rantai samping yang lengkap, kami selanjutnya berusaha mengatur konfigurasi anti-anti-trans. Sterokimia C-25 dapat dibuat dengan hidrogenasi yang diarahkan atau pengurangan konjugasi. Stereokimia C-22 dibalikkan dengan pengurangan keton C-22 untuk memenuhi konfigurasi anti-anti-trans yang dibutuhkan. Proteksi selanjutnya dari gugus hidroksil memberi 62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil, kami secara selektif mencampuri alkohol utama, mengoksidasinya menjadi aldehid, dan mengklornya dengan Cl2 / P (OPh). Bromida 63 kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen penggandengan nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama kami terdeproteksi 52 dan kemudian digabungkan ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi hemiacetal menyimpulkan sintesis 1. Kami juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (49).

Sumber:

https://id.wikipedia.org/wiki/Mentol

Bearbeitet von jie jack li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Products.

Rosman, Rosihan. 2007. “BIOSINTESIS MENTHOL PADA BERBAGAI PERIODE PENCAHAYAAN TANAMAN MENTHA (Mentha piperita L.)”. Jurnal Littri. 13(1).

Varseev, G.N. 2009. “Totalsynthese der Naturstoffe (±)-Symbioimine, (+)Neosymbioimine und Formale Synthese von Platencin”. Dissertasion. Jerman: Universitas Tübingen.