Sintesis Mitomycin

Pada pertemuan sebelumnya telah dibahas sedikit mengenai total sintesis dari Tropinone. Tropinone adalah alkaloid yang sangat tenar disintesis oleh Robert Robinson pada tahun 1917 sebagai sintesis prekursor dari atropine yang merupakan barang langka selama perang dunia I. Mungkin percobaan pertama dari total sintesis yang sangat mencolok ini adalah alkaloid (±)-tropinone. Pada sintesis yang elegan ini atau yang disebut biomimetik adalah karena kesamaannya dengan sintesis alami dari tropinone─Robinson memanfaatkan sequence tandem pada molekul dari succindialdehyde, methylamine, dan juga acetone dicarboxylicacid (ordicarboxylate) yang direaksikan bersama untuk menghasilkan zat dengan prosedur yang sederhana. Dua reaksi Mannich secara berturut-turut dilibatkan dalam sintesis ini, pertama pada intermolekul kemudian yang kedua pada intramolekul. Di satu sisi, total sintesis dari (±)-tropinone oleh Robinson sedikit lebih maju dari sisi waktu dan kecantikan sintesis serta logikanya. Dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan sebuah estetika ke dalam total sintesis, dan seni tentunya menjadi bagian dari hasil kerja keras. Berikut adalah reaksinya:

Selanjutnya akan dipelajari mengenai sintesis dari mitomycin. Mitomycin adalah obat yang biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung/kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut:

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya:

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami. Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

Tahap 1: TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2: mCPBA (meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. 

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3: Tahap ini melalui 3 step: menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

Tahap 4: Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5: Tahap ini melalui 2 step: terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya:

Tahap 6:  

Tahap 7: Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8: BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9: Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10: Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO^3- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

Tahap 1: terjadi reaksi substitusi – OMe

Tahap 2: CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap 4 dan 5: mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Sumber:

http://enggartiyaspangestu.blogspot.co.id/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo_24.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

https://hellosehat.com/obat/mitomycin/

Nicolau, K. C., D. Vourlomis, N. Winssinger, dan P. S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis. USA: The Scripps Research Institut.

                                                                                                               

The Art and Science of Total Synthesis

Prostaglandin ditemukan oleh von Euler pada tahun 1930 dan strukturnya diketahui dipertengahan 1960 awalnya sebagai hasil dari kerja rintisan Bergström dan kelompoknya. Karena potensi dan kegunaan bilogisnya serta aplikasi di bidang obat-obatan, zat langka ini menimbulkan usaha yang intens pada sintesis kimianya.

Di tahun 1969 Corey memikirkan dan menyelesaikan total sintesis pertamanya dari prostaglandin F2a dan E2. Sintesis ini memperbesar konsep analisis retrosintesis dan mendemonstrasikan pemanfaatan sistem biosikloheptan reaksi  Diels—Alder sebagai intermediet dari sintesis prostaglandin. Bagian besar dari sintesis dan diikuti sintesis pertama Corey dan analogi dari prostaglandin dalam jumlah besar  telah berhasil disintesis.

Strategi original Corey berkembang secara perlahan disamping dari pengembangan yang mengesankan di bidang kalatitik asimetris.

SINTESIS TOTAL

Pada pertemuan sebelumnya telah dipelajari mengenai sintesis total. Dimana sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik. Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total (total sythesis) dan metodologi (metodhology). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau perkusor alami. Beberapa kelompok peneliti dapat melakukan sintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.

Salah satu sintesis yang dibahas pada pertemuan minggu lalu adalah sintesis urea. Dimana sintesis urea yang biasanya erjadi di dalam tubuh, dapat diterapkan dalam laboratorium dengan cara meniru sintesis alaminya. Urea pertama kali ditemukan pada air seni oleh H. M Rovelle yang berasal dari negara Perancis pada tahun 1773. Orang yang pertama kali berhasil menemukan urea dari ammonia dan asam sianida adalah Wochler pada tahun 1828 yang berasal dari Jerman yang penemuan ini dianggap sebagai penemuan pertama yang berhasil mensintesa zat organic dari zat anorganik. Proses yang menjadi dasar dari proses pembuatan urea saat ini adalah proses dehidrasi yang ditemukan oleh Bassarow (1870) yang mensintesa urea dari pemanasan ammonium karbamat.

Sintesis Wöhler adalah perubahan amonium sianat menjadi urea. Reaksi kimia ini ditemukan oleh Friedrich Wöhler pada tahun 1828. Penemuan ini dianggap sebagai titik awal dimulainya kimia organik modern. Sintesis ini penting karena untuk pertama kalinya komponen organik dapat dihasilkan dari reaktan anorganik. Penemuan ini bertentangan dengan teori vitalisme yang meyakini bahwa materi organik mengandung kekuatan khusus atau kekuatan vital. Urea ditemukan pada tahun 1799 dan sebelumnya hanya bisa didapat dari sumber biologis seperti urin.

Proses Sintesis Urea berdasarkan ammonium karbamat yang tidak terkonversi secara komersial dapat dibagi menjadi beberapa jenis yaitu:

      a.       Once-through urea process

Amonium Karbamat yang tidak terkonversi menjadi urea didekomposisi menjadi gas NH₃ dan CO₂ dengan cara memanaskan keluaran urea syntesis reaktor pada tekanan rendah. Gas NH₃ dan CO₂ dipisahkan dari larutan urea dan dimanfaatkan untuk memproduksi garam amonium dengan cara mengabsorbsi NH₃ dengan larutan asam nitrat atau asam sulfat sebagai absorben.

      b.      Solution recycle urea process

Karbamat yang tidak terkonversi didekomposisi menjadi gas NH₃ dan CO₂. Selanjutnya gas amonia dan karbondioksida tersebut diabsorbsi oleh air dan dikembalikan kedalam reaktor dalam bentuk larutan.

Selain itu, pada pertemuan kemarin juga membahas tentang total sintesis pada natural product. Telah ditemukan banyak natural product melalui sintesis total, salah satu paling jelas untuk saat ini adalah produk alami halogenasi. Senyawa alami organohalide ini sangat berlimpah sekitar 5000 senyawa telah diisolasi dan dikarakterisasi struktur alam termasuk terpen, acetogenins, alkaloid, peptida, dan aromatik.

Sumber:

http://bola-q.dj.web.id/ind/1356-1250/Sintesis-W-Hler_91113_unsurya_bola-q-dj.html

http://repository.usu.ac.id/bitstream/handle/123456789/19281/Chapter%20II.pdf;jsessionid=50FD222B9066BC1B8AA583C6886C8CF0?sequence=4

https://www.academia.edu/3818740/Sintesis_Organik

https://www.academia.edu/8523242/MAKALAH_PROSES_PEMBUATAN_UREA_

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.

Gugus Pelindung

Pada pertemuan minggu lalu, telah dipelajari sedikit mengenai gugus pelindung. Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan kemoselektivitas dalam melakukan sintesis adalah dengan menggunakan gugus pelindung. Kemoselektivitas adalah pemilihan satu dari dua gugus fungsi dalam satu molekul yang akan di sintesis. Dimana kita hanya menginginkan satu dari kedua senyawa tersebut yang bereaksi, sehingga untuk menyiasati masalah tersebut digunakanlah gugus pelindung. Gugus pelindung atau gugus proteksi itu sendiri adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya.

Tidak semua senyawa kimia dapat dijadikan gugus pelindung. Ada beberapa persyaratan untuk suatu senyawa dapat menjadi gugus pelindung, yaitu:

        1.      Reagen yang bereaksi itu harus selektif.

        2.      Dapat disingkirkan secara selektif dengan menggunakan reagen pendeproteksi.

        3.      Tidak memiliki gugus fungsi yang lain.

Apabila diinginkan yang berekasi adalah gugus yang kurang reaktif dari dua gugus fungsional yang berbeda, atau apabila produk pertama dari suatu reaksi mempunyai satu gugus fungsional yang sama atau lebih reaktif dibandingkan bahan awal, maka gugus yang lebih reaktif harus dilindungi dengan gugus pelindung. Asam amini (6) merupakan konstituen protein, mempunyai dua gugus fungsi yaitu COOH dan gugus NH2, dimana gugus NH2 lebih reaktif dibandingkan gugus COOH. Apabila menginginkan gugus COOH yang bereaksi maka gugus NH2 harus dilindungi. Senyawa (4) dapat digunakan sebagai gugus pelindung untuk gugus NH2. Perlu dicatat bahwa senyawa (4) dapat berekasi dua kali dengan gugus amino, tetapi produk pertama (7) kurang reaktif karena lebih terkonjugasi dibanding senyawa (4).

Dalam sintesis senyawa tiol, RSH, dengan reaksi alkilasi langsung terhadap H2S merupakan reaksi yang tidak baik, hal ini disebabkan karena produk yang terbentuk mempunyai reaktivitas yang relatif sama dengan bahan awal, sehingga reaksi akan berlanjut dan menghasilkan senyawa sulfida, RSH.

 Untuk membuat senyawa tiol dapat digunakan senyawa tiourea (8) sebagai aktivitas H2S yang terlindungi, garam tiouronium (9) tidak mampu bereaksi lebih lanjut dan musah terhidrolisi menjadi tiol.

Senyawa Kaptodiamina (10), suatu senyawa sedatif dan trankulaser, dapat dipakai sebagai ilustrasi untuk menerangkan peristiwa sintesis senyawa tiol (11).

Senyawa tiol (11) dapat dibuat dengan metode tiourea dari halida (13), dan senyawa ini jelas dapat diperoleh dari produk Friedel-Crafts (14). Diskoneksi selanjutnya akan diperoleh senyawa benzena tiol sebagai bahan awal, senyawa benzena tiol ini tersedia.

Analisis 2: 

Dalam sintesis orientasi reaksi Friedel-Crafts adalah benar, karea pasangan elektron menyendiri pada atom sulfur bivalen akan mengarahkan pada posisi orto, para.

Selain itu reversibilitas sulfonasi membuat gugus sulfonat memungkinkan untuk digunakan sebagai pelindung. (1) Penggunaan sulfonat sebagai gugus pelindung digambarkan di dalam reaksi sintesis o-nitroanilin. Asetanilida disulfonasi menghasilkan hampir semuanya adalah asam p-sulfonat; nitrasi terjadi pada posisi orto terhadap gugus asetamido; dan pada akhirnya gugus asam sulfonat dilepaskan melalui pengolahan dengan asam sulfat.

(2) Sulfonasi pada suhu rendah menghasilkan produk kontrol kinetik, terutama asam toluena-p-sulfonat dari toluena, dan asam naftalena-1-sulfonat dari naftalena; sedangkan pada suhu sekitar 160°C, produk stabil yakni asam toluena-m-sulfonat dari toluena, dan asam naftalena-2-sulfonat dari naftalena yang dominan.

Sumber:

Amanatie. 2013. Buku pegangan mahasiswa kimia organik sintesis. Yogyakarta: FMIPA UNY.

Firdaus. 2014. Kimia organik sintesis bagian 2. Makassar: FMIPA UNHAS.

https://id.scribd.com/doc/43727624/Bab-v-Gugus-Pelindung

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

https://www.slideshare.net/BughisBerkata/kemoselektivitas